來(lái)自馬克斯?普朗克膠體與界面研究所的Dario Cambie、卡利亞里大學(xué)的Francesco Secci及其合作者利用流動(dòng)化學(xué)技術(shù)開(kāi)發(fā)了一種兩步連續(xù)流動(dòng)合成1,1-環(huán)丙烷氨基酮的方法[1]。在此方法中，1,2-二酮的光反應(yīng)生成2-羥基環(huán)丁烷，隨后在芳胺和烷胺存在下發(fā)生串聯(lián)縮合/環(huán)收縮反應(yīng)，生成1,1-環(huán)丙烷氨基酮。
圖 1：羧酸的基于流式的C1同系和烷基化
氨基環(huán)丙烷存在于許多生物活性分子中[2]，受限氨基衍生物被提議作為治療劑，包括單胺氧化酶（MAO）抑制劑、阿片類(lèi)拮抗劑和抗癌劑[1]。然而，雖然制備環(huán)丙胺的途徑很多，例如 Curtius 重排 [3]、Hofmann 重排 [4]、Kulinkovich-Szymoniak 反應(yīng) [5] 和重氮化合物的卡賓轉(zhuǎn)移 [6]，以及金屬介導(dǎo)的方法，但 1,1-環(huán)丙烷氨基酮的制備尤其不發(fā)達(dá)，受到具有挑戰(zhàn)性的合成方法和功能化選擇有限的阻礙
然而，連續(xù)流動(dòng)技術(shù)的使用改變了這一局面，使得1,1-環(huán)丙烷氨基酮能夠從 readily available 的起始材料中制備！
TEGENT
連續(xù)流動(dòng)技術(shù)
在此工作中，1,2-二酮在Vapourtec UV-150光反應(yīng)器中在440 nm下進(jìn)行輻照，生成2-羥基環(huán)丁酮中間體。在分離后，隨后在硫脲催化劑存在下與脂肪族或芳香族一級(jí)胺反應(yīng)，以良好收率提供目標(biāo)1,1-環(huán)丙烷氨基酮，且可耐受多種官能團(tuán)。還可進(jìn)行串聯(lián)反應(yīng)，其中環(huán)化和環(huán)收縮步驟依次進(jìn)行，無(wú)需純化中間體，從而能夠快速獲得多克量的材料。
雖然流動(dòng)技術(shù)通?？梢约铀俸铣蛇^(guò)程并提高材料制備效率，但特別是在使用Vapourtec系統(tǒng)進(jìn)行UV介導(dǎo)的環(huán)化步驟時(shí)獲得了顯著優(yōu)勢(shì)。
使用定制光反應(yīng)器時(shí)，生產(chǎn)率為每小時(shí)18.5毫克，停留時(shí)間為30分鐘。停留時(shí)間可以縮短，但總體收率會(huì)下降。然而，使用Vapourtec UV-150反應(yīng)器，生產(chǎn)率可提高到每小時(shí)超過(guò)500毫克，停留時(shí)間僅為1分鐘，顯著提升。
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參考文獻(xiàn)
[1] Two-step continuous flow-driven synthesis of 1,1-cyclopropane aminoketones. (V. Velichko, D. Moi, F. Soddu, R. Scipione, E. Podda, A. Luridiana, D. Cambie, F. Secci and M. C. Cabua, Chem. Commun., 2025, 61, 1391 – 1394). Https://doi.org/10.1039/d4cc04089a
[2] The “Cyclopropyl Fragment” is a Versatile Player that Frequently Appears in Preclinical/Clinical Drug Molecules. (T. T. Talele, J. Med. Chem., 2016, 59, 19, 8712 – 8756). https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00472
[3] trans-Cyclopropyl β-amino acid derivatives via asymmetric cyclopropanation using a (Salen)Ru(II) catalyst. (J. A. Miller, E. J. Hennessy, W. J. Marshall, M. A. Scialdone, S. T. Nguyen, J. Org. Chem., 2003, 68, 7884 – 7886). https://doi.org/10.1021/jo0344079
[4] Efficient Production of Cyclopropylamine by a Continuous-Flow Microreaction System (J. Huang, Y. Geng, Y. Wang, J. Xu, Ind. Eng. Chem. Res., 2019, 58, 36, 16389 – 16394). https://doi.org/10.1021/acs.iecr.9b0243
[5] Titanium-Mediated Synthesis of Primary Cyclopropylamines from Nitriles and Grignard Reagents. (P. Bertus, J. Szymoniak, Synlett, 2007, 9, 1346 – 1356). Https://doi.org/10.1055/s-2007-980342
[6] Catalytic cyclopropanation of alkenes using diazo compounds generated in situ. A novel route to 2-arylcyclopropylamines. (V. K. Aggarwal, J. de Vincente, R. V. Bonnert, Org. Lett., 2001, 3, 17, 2785 – 2788). https://doi.org/10.1021/ol0164177
Vapourtec
英國(guó)Vapourtec是德祥集團(tuán)資深合作伙伴之一。英國(guó)Vapourtec公司成立于2003年，專(zhuān)業(yè)致力于研發(fā)和生產(chǎn)流動(dòng)合成儀。并在世界領(lǐng)先的制藥公司中被廣泛使用。
其生產(chǎn)的R系列產(chǎn)品質(zhì)量可靠、性能成熟，高效能模塊系統(tǒng)可隨您的生產(chǎn)需要無(wú)縫擴(kuò)大，確保能滿(mǎn)足您的業(yè)務(wù)發(fā)展需求。
新型的E系列操作界面清晰、簡(jiǎn)單、觸摸屏操控，開(kāi)機(jī)即用式、無(wú)需培訓(xùn)或少量培訓(xùn)即可上手使用。
同時(shí)針對(duì)性的反應(yīng)器如光化學(xué)反應(yīng)器、離子電化學(xué)反應(yīng)器等提高對(duì)應(yīng)反應(yīng)的效率。
德祥科技
德祥科技有限公司成立于1992年，總部位于中國(guó)香港特別行政區(qū)，分別在越南、廣州、上海、北京設(shè)立分公司。主要服務(wù)于大中華區(qū)和亞太地區(qū)——在亞太地區(qū)有27個(gè)辦事處和銷(xiāo)售網(wǎng)點(diǎn)，5個(gè)維修中心和2個(gè)樣機(jī)實(shí)驗(yàn)室。
30多年來(lái)，德祥一直深耕于科學(xué)儀器行業(yè)，主營(yíng)產(chǎn)品有實(shí)驗(yàn)室分析儀器、工業(yè)檢測(cè)儀器及過(guò)程控制設(shè)備，致力于為新老客戶(hù)提供更完善的解決方案。公司業(yè)務(wù)包含儀器代理，維修售后，實(shí)驗(yàn)室咨詢(xún)與規(guī)劃，CRO凍干工藝開(kāi)發(fā)服務(wù)以及自主產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售、售后。與高校、科研院所、政府機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)及知名企業(yè)保持密切合作，服務(wù)客戶(hù)覆蓋制藥、醫(yī)療、商業(yè)實(shí)驗(yàn)室、工業(yè)、環(huán)保、石化、食品飲料和電子等各個(gè)行業(yè)及領(lǐng)域。
2009至2021年間，德祥先后榮獲了“最具影響力經(jīng)銷(xiāo)商”、“年度最佳代理商“、”年度最高銷(xiāo)售獎(jiǎng)“等殊榮。我們始終秉承誠(chéng)信經(jīng)營(yíng)的理念，致力于成為優(yōu)秀的科學(xué)儀器供應(yīng)商，為此我們從未停止前進(jìn)的腳步。
我們始終相信，每一天都在使這個(gè)世界變得更美好！